动脉粥样硬化的发病机制 动脉粥样硬化是一种慢性动脉疾病,可引起冠心病和脑梗塞。病变发展缓慢且在早期无症状。 一、正常动脉壁的主要结构与功能 正常动脉 (肌型和弹力型)壁从形态上可清楚地分为三层,即内膜、中膜及外膜。 (一)内膜 内膜位于动脉腔面,包括一连续的单层内皮细胞(EC)与其下一层断续的弹力纤维称内弹力膜。在内皮与内弹力膜之间,有结缔组织(胶原、弹性蛋白、细胞外基质)和平滑肌细胞(SMC,小儿偶有)。随着年龄的增长,其基质和SMC渐增,内膜变厚。内膜并非仅为循环血液与动脉壁之间的屏障。EC的代谢十分活跃,它参与血液-血管壁的许多重要生理功能,包括凝血、纤溶、血小板粘附和聚集、白细胞粘附和迁移,以及通过其合成与分泌的多肽、糖蛋白或直接的细胞间信息交流,调控动脉壁平滑肌细胞的功能(如增殖,舒张和收缩)。现将其与动脉粥样硬化密切有关者简述如下。 1.在动脉腔面形成“非血栓表面”。已知主要由于内膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)和前列环素(PGI 2 )能抑制血小板的粘附和聚集。前者还能加速抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的灭活作用以及EC表面的thrombospondin与凝血酶结合后,激活C蛋白;后者再与EC合成的S 蛋白,形成复合物,灭活血液中某些凝血因子,从而防止血小板、单核细胞等在血管腔面粘附和血栓的形成; 2.合成和分泌与凝血有关的因子。如Ⅷ因子复合物,介导血小板粘附于内膜损伤处,参与止血作用。 3.合成和分泌纤溶酶激活剂如组织型纤溶酶激活剂(t-PA)。可与纤溶酶特异地结合,产生纤溶酶激活剂的抑制剂(PAI)。 4.调节血液和组织间物质的运转或交换。 5.对某些血管活性物质的激活与灭活。 6.合成与分泌血管舒张因子如前列环素(PGI 2 )、血管舒张因子(EDRF)以及收缩因子如内皮素(ET)、血管紧张素(Ang)等,以调节SMC的舒缩功能从而维持动脉的张力。 7.合成细胞生长的刺激因子如血小板源生长因子(PDGF)样物质和抑制因子如HSPG等。 8.有多种物质的受体可介导多种血管活性物质的作用。 某些血管活性物质的作用,有赖于内皮的完整性。物理的、化学的以及激素刺激,可使EC活化而分泌血管活性物质。EC参与凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶、促生长-抑制生长以及血管收缩-舒张的多种作用。在机体的生理情况下,这些介质的作用平衡,并偏向于抑制因子占优势,EDRF和PGI 2 对血管有重要的保护作用,即抑制SMC的收缩和增殖、抑制血小板聚集以及血小板和单核细胞粘附于内膜表面,从而防止血小板脱颗粒和释放强力的生长因子如 PDGF、中和有细胞毒性的自由基。在动脉粥样硬化好发部位的EC,其保护作用下降。大量研究指出,在人和其他动物早期动脉粥样硬化处,EC的EDRF释放功能低,并伴有内皮源性收缩因子(EDCF)以及生长因子释放增加,从而引起血管痉挛、局部血栓及动脉粥样硬化。 因此,内膜既为靶器官,又为某些激素、血管活性物质、止血物质以及氧自由基的来源。故EC在动脉粥样硬化的发生、发展中有重要作用。